Lamivudin
Lamivudin | |||
![]() | |||
![]() | |||
IUPAC-név | 4-amino-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolán-5-il)pirimidin-2(1H)-on | ||
Kémiai azonosítók | |||
---|---|---|---|
CAS-szám | 134678-17-4 | ||
PubChem | 60825 | ||
ChemSpider | 54812 | ||
DrugBank | DB00709 | ||
ChEBI | 63577 | ||
RTECS szám | UW7361333 | ||
ATC kód | J05AF05 | ||
Gyógyszer szabadnév | Lamivudine | ||
Gyógyszerkönyvi név | Lamivudinum | ||
| |||
| |||
Beilstein | 5480511 | ||
ChEMBL | 141 | ||
Kémiai és fizikai tulajdonságok | |||
Kémiai képlet | C8H11N3O3S | ||
Moláris tömeg | 229,26 g/mol | ||
Megjelenés | fehér, szilárd | ||
Olvadáspont | 161 °C | ||
Oldhatóság (vízben) | 46 mg/ml | ||
Oldhatóság (DMSO) | 46 mg/ml | ||
Oldószerei | rosszul oldódik metil- és etil-alkoholban | ||
Megoszlási hányados | −0,71 oktanol/víz | ||
Farmakokinetikai adatok | |||
Biohasznosíthatóság | 80–85% | ||
Metabolizmus | kismértékű máj metabolizmus (5–10%) | ||
Biológiai felezési idő |
5–7 óra[2] | ||
Fehérjekötés | < 36% | ||
Kiválasztás | vese, legnagyobbrészt változatlanul, kis részben transz-szulfoxid metabolit[1] formájában. | ||
Terápiás előírások | |||
Alkalmazás | orális, intravénás | ||
Veszélyek | |||
EU osztályozás | ![]() | ||
R mondatok | R36/37/38 | ||
S mondatok | S26 S36 | ||
Rokon vegyületek | |||
Rokon vegyületek | Zalcitabin(en) | ||
Ha másként nem jelöljük, az adatok az anyag standardállapotára (100 kPa) és 25 °C-os hőmérsékletre vonatkoznak. |
A lamivudin eredetileg HIV-1 vírus ellen kifejlesztett gyógyszerhatóanyag. 1991-ben fedezték fel. Később kiderült, hogy – kisebb adagban – gyógyítja hepatitisz B(en) vírus (HBV) okozta betegséget.
A lamivudin csökkenti a HIV-vírus mennyiségét a vérben, de – a hepatitis B-vel ellentétben – teljesen nem gyógyítja meg a betegséget, és nem képes megakadályozni annak továbbadását sem. Alkalmazható viszont zidovudin-rezisztens HIV-vírusok ellen is.
A vírusellenes hatáson kívül a lamivudin növeli a CD4(en)-sejtek számát a vérben, ezzel erősíti a szervezet immunrendszerét.
Működésmód
[szerkesztés]A reverz transzkriptáz enzim működését gátló gyógyszerhatóanyag. Ezt az enzimet használják a retrovírusok, hogy saját genetikai anyagukat beépítsék a gazdaszervezetbe.
A lamivudin a citidin didezoxi-analógjának[3] (-) enantiomerje (NRTI, azaz nukleozid-analóg reverz transzkriptáz gátló(en)). A citidin az RNS ill. a DNS négyféle nukleotidjának egyike. A sejtbe jutva a lamivudin foszforizálódik, és 3TC-TP[4] alakban fejti ki a hatását.
A hepatitisz-B nem retrovírus, bár vannak hasonló tulajdonságai, többek között reverz transzkriptáz enzimet használ a szaporodáshoz. A lamivudin kompetitív módon gátolja a hepatitisz B DNS polimeráz enzimet(en) (HBV-DNS). Ha beépül a DNS-be, láncterminátorként hat, és megakadályozza a lánc teljes kiépülését.[5]
A hepatitis B kezelése
[szerkesztés]A jelenlegi orvosi protokoll szerint a lamivudin a másodlagosan választandó gyógyszer hepatitisz B ellen valamelyik pegilált(en) interferon (peginterferon, ma elsősorban a peginterferon alfa-2a(en)) után,[6] bár újabb vélemények az entekavirt(en) és a tenofovirt(en) javasolják elsődleges szerként.[7]
A hepatitisz B vírus rezisztenssé válhat a lamivudin ellen; ilyenkor a harmadlagos adefovir(en) dipivoxilra[8] kell váltani.
Randomizált, kontrollált tanulmányok szerint az egy évig tartó lamivudinkezelés hatására közel az összes (98%) betegnél kimutatható volt a HBV-DNS szintjének csökkenése. A betegek közel 50%-ában a HBV-DNS eltűnt a vérből a kezelés alatt, és hasonló arányban normalizálódott a glutamát-piruvát-transzamináz(en) (GPT) enzim szintje is. E két enzim, valamint a hepatitis B korai antigén(en) (HBeAg) vérbeli szintjével követhető a betegség lefolyása.
A lamivudin biztonságos és nagyon jól tolerálható, alig fordul elő mellékhatás. Többéves kezelést is jól viselnek a betegek. A kezelés felfüggesztését követően azonban a betegség gyakran reaktiválódik. Esetenként jelentős fellángolás is előfordul, amely májelégtelenséghez vezethet.
A lamivudinkezelés legfontosabb hosszú távú következménye a rezisztens mutánsok megjelenése. Egyéves kezelés után 15–20%, két év után körülbelül 38%, hároméves kezelésnél a betegek 50%-ában várható, míg négy év után már 67% a rezisztens esetek aránya. A legfontosabb mutáció a vírus reverz transzkriptáz génjének YMDD-vel jelölt szekvenciájában a metionin cserélődése valinra vagy izoleucinra. A kezelés során észlelt HBV-DNS-szint egy nagyságrendnyi emelkedése már a mutáns megjelenését vetíti előre.
A lamivudinrezisztens mutáns megjelenésekor a betegség újra aktiválódik, megemelkedik a hepatitis B-vírus virulenciáját jelző HBV-DNS-szint és a GPT-aktivitás is. A mutáns lassabban szaporodik, mint a vad típus és ezért a betegség súlyosbodása is lassúbb. A mutáns megjelenésekor a kezelés módosítása javasolható a már említett adefovir-dipivoxilre. A reaktiválódás a lamivudinrezisztens mutánsok esetén nagyon jelentős is lehet, emiatt korai felismerésére kell törekedni.
Különösen fontos a lamivudin alkalmazása májzsugor miatti májtranszplantáció előtti periódusban, ha a beteg HBV-DNS-pozitivitása virulenciát igazol. A kezeléssel a transzplantáció utáni reaktivációt is csökkenteni lehet. Az antivirális terápiát a transzplantáció után is folytatni kell, de ekkor már HBV-immunglobulinnal(en) (HBIg) kell kombinálni.
Mellékhatások
[szerkesztés]A leggyakoribb mellékhatások: fejfájás, hányinger, kimerültség, orrfolyás, rossz közérzet, hasmenés, köhögés.
A legsúlyosabb mellékhatás – a többi nukleozid-analóg gyógyszerhez hasonlóan – a tejsav-acidózis, mely a klinikai próbák során túlnyomórészt nőkben fordult elő. Az elhízottság, a májkárosodás, a cukorbetegség miatt kapott inzulin, és a huzamosabb időn át szedett nukleozid-analóg szerek fokozták a kockázatot. Az acidózis többnyire a kezelés elején, a HIV elleni nagyobb adag esetén fordult elő, hepatitis-B-kezelés közben ritkán.
A tejsav-acidózis súlyos, akár halálos következményekkel járhat, ezért ilyenkor fel kell függeszteni a kezelést.
A másik súlyos mellékhatás a hasnyálmirigy-gyulladás (pancreatitis), mely ugyancsak jóval gyakoribb volt azok között, akik huzamosabb ideig szedtek nukleozid-analóg szereket.
Hosszú idejű szedés után a csontok vérellátásának romlása, a csontszövetek részleges elhalása (oszteonekrózis(en)) következtében ízületi fájdalmak és merevség, nehéz mozgás alakulhat ki. A túlsúly, az alkohol, a gyulladások ellen szedett kortikoszteroidok(en) növelik e mellékhatás valószínűségét.
Gyógyszer-kölcsönhatás főleg olyan szerekkel fordulhat elő, melyek – a lamivudinhoz hasonlóan – a vesén keresztül ürülnek.
- tobramicin(en) – vesekárosodás fokozott veszélye
- valganciclovir(en) – erősíti a lamivudin hatását
- zalcitabin(en) – gyengíti a lamivudin hatását
- kladribinnel(en) történő együttadása nem javasolt, mert annak hatásvesztését okozhatja.
A tapasztalatok szerint többféle HIV-ellenes szer használata növeli a mellékhatásokat, viszont csökkenti az veszélyét annak, hogy a magzatra is átterjedjen a betegség.
Rákkeltő és a szaporodással kapcsolatos (mutagén, genotoxikus) mellékhatást az állatkíséletek során nem találtak még 80–120-szoros túladagoláskor sem, azt viszont kimutatták, hogy a lamivudin átjut a méhlepényen. A patkány anyatejében nagyobb koncentrációjú a lamivudin, mint a vérében, és ismert, hogy az emberi anyatejbe is átjut, ezért a szoptatás ellenjavallt.[9]
Két évnél fiatalabb gyermeken nem vizsgálták a lamivudin hatását, és a 65 éven felüliek száma sem volt elegendő annak eldöntésére, hogy e korcsoportban alkalmazható-e a lamivudin.
A lamivudinnak más mellékhatásai is vannak, ezért folyamatos orvosi ellenőrzés mellett kell szedni. Fontos a rendszeres vérvizsgálat, mely sok mellékhatást kimutat (a vörös- vagy fehérvérsejtszám csökkenése, a májenzimek mennyiségi változása, stb.). A lamivudinnal együtt szedett gyógyszerek is okozhatnak mellékhatásokat; sokszor nehezen lehet megállapítani a mellékhatások okozóját. Elváltozásokat okoz a HIV előrehaladása és az immunrendszer gyengülése következtében elszenvedett fertőzések is. A gyógyszer kedvező hatásaként erősödhet is az immunrendszer, a kórokozók elleni küzdelme pedig gyulladásokat okozhat.
Adagolás
[szerkesztés]Hepatitisz-B ellen a szokásos napi adag 100 mg naponta egyszer, szájon át, tabletta vagy oldat formájában (a klinikai próbák nem mutattak különbséget a két forma között). 2–17 év között a napi adag 3 mg/tskg, feltéve, hogy a 100 mg-t nem lépi túl.
HIV ellen a szokásos adag naponta 2×150 mg. A napi adag egyszerre is bevehető. 3 hónapos kortól 12 éves korig: az ajánlott dózis naponta 2×4 mg/tskg, a napi maximum 300 mg lehet.
Vesekárosodásban az adag csökkentése szükséges. Az oldat formájú lamivudin a szokásostól eltérő adagolásra is alkalmas. A vizsgálatok szerint súlyos májkárosodás esetén sem szükséges az adag módosítása, de a betegek állapotát a szokásos módon rendszeresen ellenőrizni kell, mert kombinált antiretrovirális kezelés során nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek.
Nem ismert, hogy a 24-órás dialízisnek milyen hatása van a kezelésre.
Túladagolásra nincs speciális ellenszer. Feljegyeztek egy esetet, amikor valaki napi 6 g-ot vett be anélkül, hogy a vérvizsgálatok elváltozást mutattak volna nála.
Készítmények
[szerkesztés]A nemzetközi gyógyszerkereskedelemben számos készítmény hatóanyaga önállóan vagy kombinációban.[10]
Magyarországon 2000 óta érhető el a lamivudin. E szócikk írásakor az alábbi készítmények vannak forgalomban:[11]
- önállóan
- Epivir 10 mg/ml belsőleges oldat
- Epivir 150 mg filmtabletta
- Epivir 300 mg filmtabletta
- LAMIVUDIN SANDOZ 100 mg filmtabletta
- LAMIVUDIN SANDOZ 150 mg filmtabletta
- LAMIVUDINE HSPT 150 mg filmtabletta
- LAMIVUDINE HSPT 300 mg filmtabletta
- Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmtabletta
- Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmtabletta
- Zeffix 100 mg filmtabletta
- Zeffix 5 mg/ml belsőleges oldat
- abakavirrel(en) kombinációban:
- Kivexa 600 mg/300 mg filmtabletta
- Trizivir filmtabletta
- zidovudinnel kombinációban:
- Combivir 150 mg/300 mg filmtabletta
- Lamivudine/Zidovudine Teva 150 mg/300 mg filmtabletta
- LAZID 150 mg/300 mg filmtabletta
Jegyzetek
[szerkesztés]- ↑ 4-Amino-1-[(2S,5R)-2-(hydroxymethyl)-3-oxido-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyrimidinone (ChemSpider)
- ↑ Az aktív metabolit, a lamivudin-trifoszfát felezési ideje jóval hosszabb: 16–19 óra.
- ↑ Az 5 atomos tetrahidrofurán gyűrű 3. és 4. szénatomjának oxigénje hiányzik, és a gyűrű 4. szénatomjának helyén kén van. Az így kapott oxatiolán gyűrűt már fordított irányban kell számozni, így ott a kén a 3. atom lesz. Mindkét esetben az 1. atom az oxigén.
- ↑ Triphosphoric acid, mono[[(2R,5S)-5-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl] ester (ChemSpider)
- ↑ A DNS láncszemek – köztük a citidin is – a ribóz 3′-as és 5′-ös szénatomjának hidroxilcsoportján keresztül kapcsolódnak egymáshoz. A lamivudin 5 atomos gyűrűjén és a hozzá kapcsolódó szénatomon azonban összesen egy hidroxilcsoport van. Ezzel kapcsolódik a lamivudin a lánchoz, a következő láncszem viszont már nem tud hová kötődni.
- ↑ Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja a krónikus vírushepatitisek antivirális kezeléséről Archiválva 2014. október 6-i dátummal a Wayback Machine-ben (Egészségügyi Közlöny, LVIII. ÉVFOLYAM 10. SZÁM, 2008. május 28.)
- ↑ A biológiai terápia hepatológiai vonatkozásai Archiválva 2014. október 6-i dátummal a Wayback Machine-ben (Pannónia Magánorvosi Centrum)
- ↑ Az adefovir két pivaloximetil(en)-csoportot tartalmazó prodrugja.
- ↑ A HIV-fertőzés az anyatejjel is átkerülhet a csecsemőre.
- ↑ Lamivudine (Drugs-About.com)
- ↑ Lamivudin Archiválva 2014. október 6-i dátummal a Wayback Machine-ben (OGYI; a lekérdezés dátum 2014.09.30.)
Források
[szerkesztés]- EPIVIR - lamivudine tablet (DailyMed)
- LAMIVUDIN SANDOZ 150 mg filmtabletta Archiválva 2016. március 9-i dátummal a Wayback Machine-ben (Házipatika)
- Lamivudine Teva 100 mg filmtabletta (Diagnosia)
- A fertőző májgyulladások kezelése Archiválva 2014. október 6-i dátummal a Wayback Machine-ben (Málymoly)
- dr. Tornai István, dr. Nemesánszky Elemér: A krónikus B-vírus-hepatitis kezelési lehetőségei Magyarországon (LAM 2006;16(11):927-33.)
- LAMIVUDINE HSPT 300MG FILMTABLETTA 30X BUB (Mediris 20)
- dr. Gervain Judit: A krónikus „C”, „B" és „delta” vírushepatitisek szerológiai és molekuláris biológiai diagnosztikája. A hepatitis „C” és „B” vírusok szerkezeti analízise (Doktori értekezés)
- Dr. Nemesánszky Elemér: Újabb, hatékony gyógyszer a krónikus hepatitis B kezelésére: a tenofovir (Viread) helye a terápiás arzenálban (Fresenius Kabi, XII./42. 2010.)
- Hat törzskönyvezési javaslat, hét indikációbővítés (PharmaOnline, 2014. július 1.)
- Sendula Róbert: Új l-nukleozidok mint potenciális antivirális és tumorgátlószerek szintézise (Doktori értekezés)
Fizikai/kémiai tulajdonságok:
- Lamivudine (ChemSpider)
- Lamivudine Archiválva 2014. október 7-i dátummal a Wayback Machine-ben (TRC)
- Lamivudine (CAS 134678-17-4) (Santa Cruz Biotechnology)
- Lamivudine, 98% (HPLC) (AKSci)
- LAMIVUDINUM (Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.7.3 - 1)
További információk
[szerkesztés]- HIV-gyógyszerrel gyógyítják az ebolát (index.hu)
- Kódtörténet: 25572 (OEP, Általános Finanszírozási Főosztály)