Growth in children with chronic kidney disease and associated risk factors for short stature.
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Abstract
Introduction
Growth failure in chronic kidney disease is related to high morbidity and mortality. Growth retardation in this disease is multifactorial. Knowing the modifiable factors and establishing strategies to improve care for affected children is paramount.Objectives
To describe growth patterns in children with chronic kidney disease and the risk factors associated with short stature.Methods
We retrospectively analyzed anthropometric and epidemiological data, birth weight, prematurity, and bicarbonate, hemoglobin, calcium, phosphate, alkaline phosphatase, and parathormone levels of children with stages 3-5 CKD not on dialysis, followed for at least one year.Results
We included 43 children, the majority of which were boys (65%). The mean height/length /age z-score of the children at the beginning and follow-up was -1.89 ± 1.84 and -2.4 ± 1.67, respectively (p = 0.011). Fifty-one percent of the children had short stature, and these children were younger than those with adequate stature (p = 0.027). PTH levels at the beginning of the follow-up correlated with height/length/age z-score. A sub-analysis with children under five (n = 17) showed that 10 (58.8%) of them failed to thrive and had a lower weight/age z-score (0.031) and lower BMI/age z-score (p = 0.047).Conclusion
Children, particularly younger ones, with chronic kidney disease who were not on dialysis had a high prevalence of short stature. PTH levels were correlated with height z-score, and growth failure was associated with worse nutritional status. Therefore, it is essential to monitor the growth of these children, control hyperparathyroidism, and provide nutritional support.Free full text
Growth in children with chronic kidney disease and associated risk factors for short stature
Abstract
Introduction:
Growth failure in chronic kidney disease is related to high morbidity and mortality. Growth retardation in this disease is multifactorial. Knowing the modifiable factors and establishing strategies to improve care for affected children is paramount.
Objectives:
To describe growth patterns in children with chronic kidney disease and the risk factors associated with short stature.
Methods:
We retrospectively analyzed anthropometric and epidemiological data, birth weight, prematurity, and bicarbonate, hemoglobin, calcium, phosphate, alkaline phosphatase, and parathormone levels of children with stages 3–5 CKD not on dialysis, followed for at least one year.
Results:
We included 43 children, the majority of which were boys (65%). The mean height/length /age z-score of the children at the beginning and follow-up was –1.89 ± 1.84 and –2.4 ± 1.67, respectively (p = 0.011). Fifty-one percent of the children had short stature, and these children were younger than those with adequate stature (p = 0.027). PTH levels at the beginning of the follow-up correlated with height/length/age z-score. A sub-analysis with children under five (n = 17) showed that 10 (58.8%) of them failed to thrive and had a lower weight/age z-score (0.031) and lower BMI/age z-score (p = 0.047).
Conclusion:
Children, particularly younger ones, with chronic kidney disease who were not on dialysis had a high prevalence of short stature. PTH levels were correlated with height z-score, and growth failure was associated with worse nutritional status. Therefore, it is essential to monitor the growth of these children, control hyperparathyroidism, and provide nutritional support.
Introduction
Growth retardation in the context of chronic kidney disease (CKD) causes multiple unfavorable outcomes, including low quality of life, low self-esteem, worse school performance, and high morbidity and mortality 1 . The changes in insulin-like growth factor-binding proteins (IGFBPs) in children with CKD lead to a reduced IGF activity in the chondrocytes of the growth plate. This mechanism occurs due to the competition with type 1 IGF receptors and helps to explain the resistance to growth hormone (GH) 2 .
Factors associated with CKD, such as nutritional deficiency, metabolic acidosis, anemia, and mineral bone disease, aggravate the condition in these children. The dietary restrictions imposed by CKD treatment and the reduced intake secondary to the disease contribute to nutritional deficiency 1 . Metabolic acidosis is a negative stimulus on GH secretion 1 . Anemia harms cellular oxygenation and affects growth 3 . Mineral and bone disorders compromise bone formation and remodeling, also impacting growth. In addition, low birth weight and prematurity are common situations in these children that contribute to growth impairment 4 . Growth retardation related to CKD is, therefore, multifactorial. However, malnutrition is the most critical factor contributing to growth impairment, especially in young children 5 .
Knowing the modifiable factors and establishing strategies to improve care for these children is paramount. Growth failure progresses in parallel with CKD progression. However, the prevalence of short stature varies widely among countries, and most studies were conducted in economically developed countries. This research aims to analyze the prevalence of short stature in a sample of children with CKD not on dialysis in northeastern Brazil, and assess the risk factors associated with growth impairment in this population.
Methods
This was a retrospective cohort study that evaluated pediatric outpatients with CKD aged between 1 and 18 years at the Renal Pediatric Unit of the Professor Fernando Figueira Institute of Integral Medicine (IMIP), Recife, Brazil. We reviewed the medical records of all patients (n = 49) undergoing regular follow-up between January and December 2020. The legal guardians of all children signed the informed consent. The local ethics committee approved the study by the number (CAAE #38877120.7.0000.5201). We included patients with stages 3, 4, or 5 CKD, defined as creatinine clearance < 60 mL/min /1.73m 2 , followed for at least one year. We excluded patients on dialysis.
Demographic data included age (in years) at baseline and follow-up, length of follow-up (in months), etiology of CKD, birth weight categorized as adequate (≥ 2.500g) or low weight (< 2.500g), gestational age categorized as a term (≥ 37 complete weeks) or preterm (≤ 36 weeks and six days). The anthropometric data analyzed included weight, height/length/age, weight/age, and body mass index (BMI), according to the growth charts of the World Health Organization (2006).
The laboratory tests evaluated were blood count, blood gas analysis, and biochemical markers of mineral and bone disease, including calcium, phosphate, alkaline phosphatase, intact parathormone (PTHi), and 25-hydroxy vitamin D. Normal values were considered according to recommendations K/DOQI guidelines 6 . The Schwartz formula was applied to calculate the glomerular filtration rate (GFR) 7 .
Continuous and semi-continuous data were analyzed using the Shapiro-Wilk test to determine normality. Mean and standard deviation or median and percentiles (25–75) were expressed as appropriate. The comparisons were performed by parametric and non-parametric tests according to data distribution. Categorical data were analyzed using the Chi-square with a significance test. We used the SPSS program (Statistical Package for the Social Sciences, version 25) for statistical analysis. All studies considered α ≤ 0.05 risk for type I error.
Results
Out of the initial 49 patients, six were excluded due to missing data in the medical records. Therefore, we included 43 patients in the final analysis. The mean age at the end of the study period was 7.9 ± 4.6 years, the majority were boys (n = 28; 65%), and the median follow-up time was 36 (21–72) months. Etiology of kidney disease was congenital anomaly of the genitourinary tract in 38 (88.3%) patients (13 with posterior urethra valve, renal dysplasia in 8, neurogenic bladder in 6, polycystic kidney disease in 4, reflux nephropathy in 2, Prune-Belly syndrome in 2, anorectal anomaly in 1, and bladder exstrophy in 2, glomerulonephritis in 2 (4.7%), tubulopathy in 2 (4.7%) (1 with renal tubular acidosis and 1 with Type 1 Dent disease), and other causes (lymphangioma) in 1 (2.3%) patient. Table 1 summarizes demographic data.
Table 1
| Patients | n = 43 |
|---|---|
| Male sex, (n, %) | 28 (65) |
| Age, at the end of the study period (years) | 7.9 ± 4.6 |
| Birth weight (g)*(n, %) | 3.018 ± 627.0 |
| > 2500 g | 29 (85) |
| ≤ 2500 g | 5 (15) |
| Gestational age**(n, %) | |
| ≥ 37 weeks | 26 (72.2) |
| < 37 weeks | 10 (27.7) |
| Follow-up (months) | 36 (21–72) |
| Etiology (n, %) | |
| Congenital anomaly | 38 (88.3) |
| Glomerulopathy | 2 (4.7) |
| Tubulopathy | 2 (4.7) |
| Other | 1 (2.3) |
Note – Data are expressed as mean and SD, n (%) or median (25–75).
At baseline and the end of follow-up, there were 22 (51%) and 21 (49%) children with short stature (p = 0.82), respectively. During follow-up, the height/length/age increased, which was not verified by the height/length/age z-score (Table 2). BMI increased during follow-up, although this was not confirmed by BMI/age z-score [from –0.62 (–1.4 – 0.33) to –0.25 (–0.82 – 0.84), p = 0.21]. Laboratory data revealed a worsening serum creatinine and PTH and improved bicarbonate and hemoglobin levels during the study period. When we evaluated serum levels according to age group during follow-up, alkaline phosphatase was elevated in 63% of patients, 10% had hyperphosphatemia, and 5% had hypophosphatemia (Table 2). None of the 43 patients underwent recombinant growth hormone (GH) therapy. Table 3 shows that children with short stature were younger and had lower BMI/age than those with adequate stature. However, there were no differences between the groups when we analyzed the BMI/age z-score. Moreover, more children with short stature had serum phosphate outside the normal range (p = 0.035). Analysis of the glomerular filtration rate, markers of bone mineral disease, bicarbonate, and hemoglobin showed that serum PTH levels at the beginning of follow-up correlated with the baseline height/length/age z-score (r = –0.389; p = 0.010) and final height/length/age z-score (r = –0.345; p = 0.024) (Figure 1). For the other laboratory data analyzed, this correlation was not verified.
Table 2
| Parameter | Initial | Final | P |
|---|---|---|---|
| Height/length/age (cm) | 90.6 ± 3.9 | 112.4 ± 30.8 | 0.000 |
| Height/length/age z-score | –1.8 ± 1.8 | –2.4 ± 1.6 | 0.011 |
| Short stature (n, %) | 22 (51) | 21 (49) | 0.820 |
| BMI/age | 14.2 (13.0 – 17.0) | 15.7 (14.8 – 18.2) | 0.040 |
| BMI/age z-score | –0.6 (–1.4 – 0.33) | –0.2 (–0.82 – 0.84) | 0.210 |
| Adequate (n, %) | 30 (70) | 30 (70) | 1.000 |
| Underweight | 6 (14) | 6 (14) | |
| Overweight/Obesity | 7 (16) | 7 (16) | |
| Urea, (mg/dL) | 78.5 ± 37.9 | 85.4 ± 34.9 | 0.338 |
| Creatinine (mg/dL) | 1.4 (0.9 – 1.9) | 1.8 (1.4 – 2.8) | 0.003 |
| Calcium (mg/dL) | 9.8 (9.3 – 10.5) | 9.7 (9.3 – 10.1) | 0.194 |
| Normal for age (n, %) | 28 (65) | 33 (77) | 0.814 |
| Elevated for age | 12 (28) | 8 (19) | |
| Low for age | 3 (7) | 2 (4) | |
| Phosphate (mg/dL) | 5.3 (4.7 – 5.9) | 5.0 (4.5 – 5.7) | 0.109 |
| Normal for age (n, %) | 32 (75) | 30 (70) | 0.014 |
| Elevated for age | 11 (25) | 10 (23) | |
| Low for age | 0 (0) | 3 (7) | |
| Alkaline Phosphatase (U/L) | 302 (210 – 473) | 317 (207 – 495) | 0.587 |
| Normal for age (n, %) | 30 (70) | 16 (37) | 0.001 |
| Elevated for age | 13 (30) | 27 (63) | |
| Parathormone (pg/mL) | 76 (45.6 – 225.5) | 136.7 (90.3 – 218.5) | 0.034 |
| Bicarbonate (mEq/L) | 18.2 ± 4.5 | 20.7 ± 4.0 | 0.004 |
| < 22 mEq/L (n, %) | 32 (74.4) | 26 (60.5) | 0.160 |
| Hemoglobin (g/dL) | 10.2 ± 1.7 | 11.5 ± 1.9 | 0.000 |
| Anemia (n, %) | 21 (48.8) | 8 (18.6) | 0.001 |
Note – Data are expressed as n (%), mean and SD or median, 25–75% range. Abbreviations – BMI: body mass index; CKD: chronic kidney disease.
Table 3
| Adequate staturen = 22 | Short staturen = 21 | P | |
|---|---|---|---|
| Age at the end of the study period (years) | 10.5 (5.7 – 12.0) | 5 (2.0 – 10.0) | 0.027 |
| Gestational age* | |||
| ≥ 37 weeks | 14 (38.8) | 12 (33.3) | 0.199 |
| < 37 weeks | 3 (8.3) | 7 (19.4) | |
| Birth weight** | |||
| > 2500g | 14 (41.1) | 15 (44.1) | 0.240 |
| ≤ 2500g | 1 (2.9) | 4 (11.7) | |
| Sex | |||
| Boy | 17 (39.5) | 11 (25.5) | 0.087 |
| Girl | 5 (11.6) | 10 (23.2) | |
| Follow-up (months) | 47 ± 30.6 | 42 ± 28.7 | 0.582 |
| Height/length/for age (cm) | 125.0 ± 27.6 | 98.3 ± 28.0 | 0.000 |
| Height/length/age z-score | –1.1 (–1.6 – –0.8) | –3.9 (–4.7 – –2.5) | 0.001 |
| BMI/age | 16.7 (15.5 – 19.6) | 15.1 (4.3 – 16.9) | 0.023 |
| BMI/age z-score | 0.1 ± 1.4 | –0.6 ± 1.4 | 0.094 |
| Adequate (n, %) | 14 (32.5) | 16 (37.2) | 0.114 |
| Underweight | 2 (4.6) | 4 (9,3) | |
| Overweight/Obesity | 6 (13.9) | 1 (2.3) | |
| Urea (mg/dL) | 78.7 ± 29.1 | 92.4 ± 39.6 | 0.204 |
| Creatinine (mg/dL) | 1.4 (1.0 – 1.9) | 1.4 (0.9 – 1 .8) | 0.307 |
| CKD stage | |||
| III | 14 | 10 | 0.425 |
| IV | 7 | 8 | |
| V | 1 | 3 | |
| GFR (mL/min/1.73m2) | 34.6 ± 15.1 | 30.9 ± 13.5 | 0.411 |
| Calcium (mg/dL) | 9.8 (9.5 – 10.2) | 9.4 (8.8 – 10.0) | 0.059 |
| Phosphate (mg/dL) | 5.0 ± 0.5 | 5.0 ± 1.5 | 0.862 |
| Normal for age (n, %) | 19 (44.1) | 11 (25.5) | 0.035 |
| Elevated for age | 3 (6.9) | 7 (16.2) | |
| Low for age | 0 (0.0) | 3 (6.9) | |
| Alkaline phosphatase (U/L) | 319 (230 – 399) | 274 (207 – 563) | 0.971 |
| Normal for age (n, %) | 9 (20.9) | 7 (16.2) | 0.607 |
| Elevated for age | 13 (30.2) | 14 (32.5) | |
| Parathormone (pg/mL) | 138 (95 – 227) | 132 (64 – 303) | 0.789 |
| Bicarbonate (mEq/L) | 21 (20 – 23) | 20 (19 – 22) | 0.103 |
| < 22mEq/L (n,%) | 11(50.0) | 15 (71.4) | 0.151 |
| Hemoglobin (g/dL) | 11.0 ± 1.6 | 11.1 ± 2.2 | 0.239 |
| Anemia (n, %) | 2 (9.0) | 6 (28.5) | 0.101 |
| Albumin (g/dL) | 4.5 (4.3 – 4.6) | 4.5 (4.1 – 4.8) | 0.864 |
| 25OH vitamin D (ng/mL) | 41 (34.2 – 44.2) | 40 (30.5 – 47.5) | 0.942 |
Note – Data are expressed as (n, %), mean and SD, or median, 25–75% range,
Abbreviations – GFR: glomerular filtration rate.
A sub-analysis with children under five years old at the end of the study period (n = 17) showed that 10 (58.8%) had impaired growth. Although these children had lower creatinine (p = 0.032) and lower urea (p = 0.015), they showed lower weight/age z-score (0.031) and lower BMI/age z-score (p = 0.04). A difference in serum phosphate was not observed when analyzed by age group (Table 4).
Table 4
| Improved growthn = 7 | Maintained or declined Growthn = 10 | P | |
|---|---|---|---|
| Age at the end of the study period (years) | 5 (2.0 – 5.0) | 2 (1.7 – 2.5) | 0.08 |
| Sex (n, %) | |||
| Boy | 5 (29.4) | 6 (35.2) | 0.62 |
| Girl | 2 (11.7) | 4 (23.5) | |
| Follow–up (months) | 29 (21.0 – 60.0) | 21 (9.0 – 33.7) | 0.18 |
| Height/length/age (cm) | 89.3 ± 10.5 | 79.9 ± 15.6 | 0.18 |
| Height/length/age z–score | –2.9 ± 1.3 | –3.2 ± 1.9 | 0.69 |
| BMI/for age | 16.9 ± 1.6 | 15.2 ± 1.8 | 0.71 |
| BMI/age z–score | 0.95 ± 1.1 | –0.47 ± 1.6 | 0.04 |
| Adequate (n, %) | 5 (29.4) | 7 (41.1) | 0.33 |
| Underweight | 0 (0.0) | 2 (11.7) | |
| Overweight/Obesity | 2 (11.7) | 1(5.8) | |
| Urea (mg/dL) | 115.0 ± 37.0 | 66.0 ± 35.6 | 0.01 |
| Creatinine (mg/dL) | 2.3 (1.4 – 3.2) | 1.1(0.8 – 1.6) | 0.03 |
| CKD stage | |||
| III | 2 | 6 | 0.25 |
| IV | 2 | 3 | |
| V | 3 | 1 | |
| Glomerular filtration rate (mL/min/1.73m 2 ) | 22.5 ± 14.1 | 38.0 ± 19.0 | 0.74 |
| Bicarbonate (mEq/L) | 20 (11 – 25) | 21 (18 – 22) | 0.08 |
| < 22 mEq/L (n, %) | 2 (11.7) | 3 (17.6) | 0.94 |
| Hemoglobin (g/dL) | 11.6 ± 2.0 | 10.5 ± 2.2 | 0.33 |
| Anemia (n, %) | 2 (11.7) | 2 (11.7) | 0.68 |
| Calcium (mg/dL) | 9.4 ± 1.6 | 9.7 ± 0.8 | 0.67 |
| Phosphate (mg/dL) | 5.7 (5.7 – 6.7) | 4.7 (4.3 – 5.7) | 0.02 |
| Normal for age (n, %) | 5 (29.4) | 7 (41.1) | 0.66 |
| Elevated for age | 2 (11.7) | 2 (11.7) | |
| Low for age | 0 (0.0) | 1(5.9) | |
| Alkaline phosphatase (U/L) | 343 ± 207 | 362 ± 200 | 0.84 |
| Normal for age (n, %) | 2 (11.7) | 5 (29.4) | 0.37 |
| Elevated for age | 5 (29.4) | 5 (29.4) | |
| Parathormone (pg/mL) | 120 (51 – 361) | 125 (77 – 414) | 0.92 |
| Albumin (g/dL) | 4.2 ± 0.5 | 4.2 ± 0.7 | 0.95 |
| 25OH vitamin D (ng/mL) | 40.8 ± 14.7 | 43.5 ± 6.6 | 0.62 |
Note – Data are expressed as (n, %), mean and SD, or median, range 25–75%.
Discussion
Growth failure is one of the main complications of CKD in children. Each unit decrease in height/length-for-age z-score is associated with a 14% increase in mortality of affected children 8 . In general, the prevalence of short stature in children with CKD varies from 30 to 50% 9 . The PICCOLO MONDO study of 225 children from cities in four continents, including the Brazilian city of Curitiba, found that 39% of Latin American children on hemodialysis had short stature 9 . In our series, we found that 51% of children had short stature, which was highly prevalent in younger children, including the subset of children under five. These data contrast with the results of Brazilian populational studies such as the National Demographic and Health Survey (PNDS) and the III State Health and Nutrition Survey (PESN), which show a prevalence of short stature in the general population of children under five years of age of 7.0% in Brazil, 5.7% in the Northeast region and 8.7% in the state of Pernambuco 10 .
Malnutrition might play a role in these scenarios. Nonetheless, children with CKD present an additional risk of malnutrition as they can maintain high resting energy expenditure while losing lean body mass and maintaining body fat mass, leading to protein-energy wasting (PEW) and resulting in growth impairment. Catch-up growth may be incomplete even in those children receiving optimal calorie and protein intake 11 . Even so, optimizing caloric intake in children with CKD is the most effective strategy to improve growth 1 . Ensuring adequate and appropriate nutritional intake is essential, particularly in young children. A recent study showed a benefit in weight and height/length gain in children fed by enteral tube and considered its use for children with CKD under six years old with low BMI 12 .
Furthermore, conditions specific to CKD, such as mineral and bone disorders, contribute to short stature in these children. Phosphate is known as a “silent killer” because of its effect on mineral and bone disorders and its association with vascular calcifications. However, phosphate intake is associated with protein intake 13 . Our data demonstrated that children with short stature had worse phosphate control than their counterparts. Despite our clinical routine of dietary guidelines and phosphorus-chelating medications, patients had hyperphosphatemia, probably due to protein intake and phosphate overload “hidden” in food additives. The nutritional approach to CKD aims to provide enough protein to avoid malnutrition and allow proper growth, while avoiding hyper and hypophosphatemia. Our results highlight that the nutrition of these patients, should be better monitored, ensuring the supply of proteins and controlling phosphate intake.
Another risk factor for growth retardation is secondary hyperparathyroidism in CKD, as it may destroy the metaphyseal bone architecture and result in growth arrest 14 . CKD causes bone resistance to PTH, increasing its levels in the early stages of the disease 15 . Some authors argue that this increase is an appropriate adaptive response to the decline in renal function. They show a positive association between PTH and growth potential 16 . Other researchers suggest that higher PTH levels (up to twice the expected value for age) are associated with better growth in these children 17 . We observed elevated serum PTH levels during the study follow-up. As for alkaline phosphatase, 63% of children showed high serum levels for their age during the study period. Moreover, we observed an inverse correlation between initial PTH levels and the height/age z-score assessed at the beginning and end of the follow-up period. These results corroborate the diagnosis of CKD mineral and bone disorder and their negative impact on the growth of children with CKD.
Metabolic acidosis is known to degrade proteins, increase endogenous production of corticosteroids, reduce growth cartilage, reduce the secretion of growth hormone (GH) and increase resistance to it 18 . Furthermore, acidosis is associated with higher mortality in patients with CKD, demonstrating the importance of adequate control. The 4C study (Cardiovascular Comorbidity in Children with CKD) in 704 children with CKD showed a prevalence of metabolic acidosis in 43%, 60%, and 45% in CKD 3, 4, and 5, respectively, and bicarbonate levels below 18 mEq/L were not associated with growth 19 . Our analysis did not show any association between bicarbonate levels and growth. Despite these results, metabolic acidosis was present in 74% of patients at baseline and in 60% at the end of the follow-up. In our practice, we prescribe sodium bicarbonate. However, many of our patients have difficulty accessing medications and lack treatment adherence. In addition, there are reports that medical commitment impacts the growth of children with CKD 20 . These data reinforce the need to develop strategies to improve the adherence of these patients and strict surveillance to maintain adequate levels of this ion.
Another factor that impacts the growth of children with CKD is anemia. Forty-nine percent of our patients had anemia at the beginning of the follow-up. We observed an improvement in hemoglobin levels at the end of the study period, probably due to treatment. However, anemia persisted in 18% of cases. The North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Studies (NAPRTCS) report showed that 46% of children had anemia at the beginning of the study, which was associated with growth retardation. Boehm et al. 21 observed an improvement in growth in only 40% of children under erythropoietin treatment. This fact draws our attention to the point that we still need to improve the surveillance and adequacy of the treatment of anemia. At the same time, it may also reflect the evolution of CKD itself.
The association between low birth weight, prematurity, and short stature in children with CKD is already known 22 . Greenbaum et al. 23 showed low birth weight in 17% of children with CKD, which was similar to our finding (n = 5, 14.7%). However, we did not find an association with stature.
The stage of CKD can impact growth, and children in the early stages of the disease are more likely to have adequate stature. Factors implicated in the pathogenesis and CKD progression may be involved in growth failure in these cases 24 . Regardless addition to renal function, the time of illness may effect growth. Ingulli and Mak 25 observed that children with CKD had progressive growth retardation. Similar to that study, our results showed a worsening in children’s height z-score (–1.89 ± 1.84 and –2.4 ± 1.67, p = 0.011) during the 36-month follow-up.
Here, we call attention to the characteristics of the studied population. It is part of our daily practice (data not shown) to assist children from low-income families who arrive at the service in an advanced stage of the disease, come from cities far from the center, and, therefore have difficulty in maintaining regular follow-up. It is crucial to highlight the impact of socioeconomic conditions on CKD outcomes 26 . Low socioeconomic level of the families implies in lack of knowledge of the disease, low adherence, and lack of resources to purchase medications, and it is a common problem in our country 27 .
The positive effect of using GH on the final height of children with CKD is already well documented 28 . The most recent European guidelines recommend GH therapy in short-stature children with CKD stage 3–5D, suggesting the modification of risk factors before its use 29 . Unfortunately, despite the benefits of GH, it is still underused in children with CKD. A similar situation was present in our population, where no patient underwent recombinant GH therapy. This worrying scenario shows the importance of implementing a more effective access policy for this therapy.
Early interventions are essential and much more effective if they start before dialysis. Haffner 30 recently published strategies to guide the prevention and treatment of growth retardation in these children with CKD. The guidelines suggest focusing on preserving renal function through the normalization of blood pressure and proteinuria with the use of inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system, treating anemia with erythropoiesis stimulators, taking care of energy adequacy, including the use of an enteral tube or gastrostomy when necessary, correcting hydro-electrolytic and acid-base disturbances, controlling PTH levels in the target range of CKD, using recombinant GH when indicated, and early kidney transplantation with immunosuppression protocols with minimal doses of steroids 30 .
The limitations of our study were its retrospective, single-center nature and small sample size, which limited us from expanding the analyses. However, it revealed a high prevalence of short stature, which persisted during the follow-up, especially in young children. Moreover, PTH levels were inversely correlated with the height/age z-score, and growth failure in these children was associated with worse nutritional status. Our results reinforce the importance of monitoring the growth of these children, maintaining control of hyperparathyroidism, and providing nutritional support.
References
Crescimento em crianças com doença renal crônica e fatores de risco associados à baixa estatura
Resumo
Introdução:
A deficiência de crescimento na doença renal crônica está relacionada à elevada morbidade e mortalidade. O retardo do crescimento nessa doença é multifatorial. É fundamental conhecer os fatores modificáveis e estabelecer estratégias para melhorar o atendimento às crianças afetadas.
Objetivos:
Descrever padrões de crescimento em crianças com DRC e fatores de risco associados à baixa estatura.
Métodos:
Analisamos retrospectivamente dados antropométricos e epidemiológicos, peso ao nascer, prematuridade e níveis de bicarbonato, hemoglobina, cálcio, fosfato, fosfatase alcalina e paratormônio de crianças com DRC estágios 3–5, não submetidas a diálise, acompanhadas por pelo menos um ano.
Resultados:
Incluímos 43 crianças, a maioria meninos (65%). O escore z médio de altura/comprimento/idade das crianças no início e no acompanhamento foi de –1,89 ± 1,84 e –2,4 ± 1,67, respectivamente (p = 0,011). Cinquenta e um por cento das crianças apresentaram baixa estatura, e essas crianças eram mais jovens que aquelas com estatura adequada (p = 0,027). Níveis de PTH no início do acompanhamento correlacionados com escore z de altura/comprimento/idade. Uma subanálise com crianças menores de cinco anos (n = 17) mostrou que 10 (58,8%) delas apresentaram déficit de desenvolvimento e escore z de peso/idade mais baixo (0,031) e escore z de IMC/idade mais baixo (p = 0,047).
Conclusão:
Crianças, especialmente mais jovens, com DRC, que não estavam em diálise, apresentaram elevada prevalência de baixa estatura. Níveis de PTH foram correlacionados com escore z de altura, e deficiência de crescimento foi associada a pior estado nutricional. Portanto, é essencial monitorar o crescimento dessas crianças, controlar o hiperparatireoidismo e fornecer suporte nutricional.
Introdução
O retardo do crescimento no contexto da doença renal crônica (DRC) causa múltiplos desfechos desfavoráveis, incluindo baixa qualidade de vida, baixa autoestima, pior desempenho escolar e alta morbidade e mortalidade 1 . As alterações nas proteínas de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBPs, por sua sigla em inglês) em crianças com DRC levam a uma atividade reduzida de IGF nos condrócitos da placa de crescimento. Esse mecanismo ocorre devido à competição com os receptores de IGF tipo 1 e ajuda a explicar a resistência ao hormônio do crescimento (GH, na sigla em inglês) 2 .
Os fatores associados à DRC, como deficiência nutricional, acidose metabólica, anemia e doença mineral óssea, agravam a condição dessas crianças. As restrições alimentares impostas pelo tratamento da DRC e a ingestão reduzida secundária à doença contribuem para a deficiência nutricional 1 . A acidose metabólica é um estímulo negativo na secreção do GH 1 . A anemia prejudica a oxigenação celular e afeta o crescimento 3 . Distúrbios minerais e ósseos comprometem a formação e a remodelação óssea, afetando também o crescimento. Além disso, o baixo peso ao nascer e a prematuridade são situações comuns nessas crianças que contribuem para o comprometimento do crescimento 4 . O retardo do crescimento relacionado à DRC é, portanto, multifatorial. No entanto, a desnutrição é o fator mais importante que contribui para o comprometimento do crescimento, especialmente em crianças pequenas 5 .
É fundamental conhecer os fatores modificáveis e estabelecer estratégias para melhorar o atendimento a essas crianças. O déficit de crescimento progride paralelamente à progressão da DRC. No entanto, a prevalência de baixa estatura varia consideravelmente entre os países, e a maioria dos estudos foi realizada em países economicamente desenvolvidos. Esta pesquisa tem como objetivo analisar a prevalência de baixa estatura em uma amostra de crianças com DRC não submetidas à diálise no Nordeste do Brasil e avaliar os fatores de risco associados ao comprometimento do crescimento nessa população.
Métodos
Este foi um estudo de coorte retrospectivo que avaliou pacientes ambulatoriais pediátricos com DRC com idades entre 1 e 18 anos na Unidade Renal Pediátrica do Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira (IMIP), Recife, Brasil. Revisamos os prontuários médicos de todos os pacientes (n = 49) submetidos a acompanhamento regular entre janeiro e dezembro de 2020. Os responsáveis legais de todas as crianças assinaram o consentimento informado. O comitê de ética local aprovou o estudo pelo número (CAAE #38877120.7.0000.5201). Foram incluídos pacientes com DRC estágios 3, 4 ou 5, definidos como clearance de creatinina < 60 mL/min /1,73m2, acompanhados por pelo menos um ano. Foram excluídos os pacientes em diálise.
Os dados demográficos incluíram idade (em anos) no início e no acompanhamento, duração do acompanhamento (em meses), etiologia da DRC, peso ao nascer categorizado como adequado (≥ 2.500g) ou baixo peso (< 2.500g), idade gestacional categorizada como a termo (≥ 37 semanas completas) ou pré-termo (≤ 36 semanas e seis dias). Os dados antropométricos analisados incluíram peso, altura/comprimento/idade, peso/idade e índice de massa corporal (IMC), de acordo com os gráficos de crescimento da Organização Mundial da Saúde (2006).
Os exames laboratoriais avaliados foram hemograma, gasometria e marcadores bioquímicos de doença mineral e óssea, incluindo cálcio, fosfato, fosfatase alcalina, paratormônio intacto (PTHi) e 25-hidroxi vitamina D. Os valores normais foram considerados de acordo com as recomendações das diretrizes do K/DOQI 6 . A fórmula de Schwartz foi aplicada para calcular a taxa de filtração glomerular (TFG) 7 .
Os dados contínuos e semicontínuos foram analisados por meio do teste de Shapiro-Wilk para determinar a normalidade. Média e desvio padrão ou mediana e percentis (25–75) foram expressos conforme apropriado. As comparações foram realizadas por testes paramétricos e não paramétricos de acordo com a distribuição dos dados. Os dados categóricos foram analisados utilizando o teste qui-quadrado com um teste de significância. Utilizamos o programa SPSS (Statistical Package for the Social Sciences, versão 25) para análise estatística. Todos os estudos consideraram um risco α ≤ 0,05 para erro tipo I.
Resultados
Dos 49 pacientes iniciais, seis foram excluídos devido à falta de dados nos registros médicos. Portanto, foram incluídos 43 pacientes na análise final. A média de idade ao final do período do estudo foi de 7,9 ± 4,6 anos, a maioria era de meninos (n = 28; 65%) e o tempo mediano de acompanhamento foi de 36 (21–72) meses. A etiologia da doença renal foi anomalia congênita do trato geniturinário em 38 (88,3%) pacientes (13 com válvula de uretra posterior, displasia renal em 8, bexiga neurogênica em 6, doença renal policística em 4, nefropatia de refluxo em 2, síndrome de Prune-Belly em 2, anomalia anorretal em 1 e extrofia de bexiga em 2), glomerulonefrite em 2 (4,7%), tubulopatia em 2 (4,7%) (1 com acidose tubular renal e 1 com doença de Dent tipo 1) e outras causas (linfangioma) em 1 (2,3%) paciente. A Tabela 1 resume os dados demográficos.
Tabela 1
| Pacientes | n = 43 |
|---|---|
| Sexo masculino, (n, %) | 28 (65) |
| Idade, ao final do período do estudo (anos) | 7,9 ± 4,6 |
| Peso ao nascer (g)*(n, %) | 3,018 ± 627,0 |
| > 2500 g | 29 (85) |
| ≤ 2500 g | 5 (15) |
| Idade gestacional**(n, %) | 26 (72,2) |
| ≥ 37 semanas | 10 (27,7) |
| < 37 semanas | |
| Acompanhamento (meses) | 36 (21–72) |
| Etiologia (n, %) | 38 (88,3) |
| Anomalia congênita | 2 (4,7) |
| Glomerulopatia | 2 (4,7) |
| Tubulopatia | 1 (2,3) |
| Outras |
Nota – Os dados são expressos como média e DP, n (%) ou mediana (25–75).
No início e no final do acompanhamento, havia 22 (51%) e 21 (49%) crianças com baixa estatura (p = 0,82), respectivamente. Durante o acompanhamento, houve aumento da altura/comprimento/idade, o que não foi verificado pelo escore z de altura/comprimento/idade (Tabela 2). O IMC aumentou durante o acompanhamento, embora isso não tenha sido confirmado pelo escore z de IMC/idade [de –0,62 (–1,4 – 0,33) para –0,25 (–0,82 – 0,84), p = 0,21]. Os dados laboratoriais revelaram uma piora nos níveis de creatinina sérica e PTH e uma melhora nos níveis de bicarbonato e hemoglobina durante o período do estudo. Quando avaliamos os níveis séricos de acordo com a faixa etária durante o acompanhamento, a fosfatase alcalina estava elevada em 63% dos pacientes, 10% apresentaram hiperfosfatemia e 5% apresentaram hipofosfatemia (Tabela 2). Nenhum dos 43 pacientes foi submetido à terapia com hormônio do crescimento (GH) recombinante. A Tabela 3 mostra que crianças com baixa estatura eram mais jovens e apresentavam menor IMC/idade do que as com estatura adequada. No entanto, não houve diferenças entre os grupos quando analisamos o escore z de IMC/idade. Além disso, mais crianças com baixa estatura apresentaram fosfato sérico fora da faixa normal (p = 0,035). A análise da taxa de filtração glomerular, marcadores de doença mineral óssea, bicarbonato e hemoglobina mostraram que os níveis séricos de PTH no início do acompanhamento se correlacionaram com o escore z basal de altura/comprimento/idade (r = –0,389; p = 0,010) e o escore z final de altura/comprimento/idade (r = –0,345; p = 0,024) (Figura 1). Para os demais dados laboratoriais analisados, essa correlação não foi verificada.
Tabela 2
| Parâmetro | Inicial | Final | P |
|---|---|---|---|
| Altura/comprimento/idade (cm) | 90,6 ± 3,9 | 112,4 ± 30,8 | 0,000 |
| Escore z de altura/comprimento/idade | –1,8 ± 1,8 | –2,4 ± 1,6 | 0,011 |
| Baixa estatura (n, %) | 22 (51) | 21 (49) | 0,820 |
| IMC/idade | 14,2 (13,0 – 17,0) | 15,7 (14,8 – 18,2) | 0,040 |
| Escore z de IMC/idade | –0,6 (–1,4 – 0,33) | –0,2 (–0,82 – 0,84) | 0,210 |
| Adequado (n, %) | 30 (70) | 30 (70) | 1,000 |
| Abaixo do peso | 6 (14) | 6 (14) | |
| Sobrepeso/obesidade | 7 (16) | 7 (16) | |
| Ureia, (mg/dL) | 78,5 ± 37,9 | 85,4 ± 34,9 | 0,338 |
| Creatinina (mg/dL) | 1,4 (0,9 – 1,9) | 1,8 (1,4 – 2,8) | 0,003 |
| Cálcio (mg/dL) | 9,8 (9,3 – 10,5) | 9,7 (9,3 – 10,1) | 0,194 |
| Normal para a idade (n, %) | 28 (65) | 33 (77) | 0,814 |
| Elevado para a idade | 12 (28) | 8 (19) | |
| Baixo para a idade | 3 (7) | 2 (4) | |
| Fosfato (mg/dL) | 5,3 (4,7 – 5,9) | 5,0 (4,5 – 5,7) | 0,109 |
| Normal para a idade (n, %) | 32 (75) | 30 (70) | 0,014 |
| Elevado para a idade | 11(25) | 10 (23) | |
| Baixo para a idade | 0 (0) | 3 (7) | |
| Fosfatase alcalina (U/L) | 302 (210 – 473) | 317 (207 – 495) | 0,587 |
| Normal para a idade (n, %) | 30 (70) | 16 (37) | 0,001 |
| Elevado para a idade | 13 (30) | 27 (63) | |
| Paratormônio (pg/mL) | 76 (45,6 – 225,5) | 136,7 (90,3 – 218,5) | 0,034 |
| Bicarbonato (mEq/L) | 18,2 ± 4,5 | 20,7 ± 4,0 | 0,004 |
| < 22 mEq/L (n, %) | 32 (74,4) | 26 (60,5) | 0,160 |
| Hemoglobina (g/dL) | 10,2 ± 1,7 | 11,5 ± 1,9 | 0,000 |
| Anemia (n, %) | 21 (48,8) | 8 (18,6) | 0,001 |
Nota – Os dados são expressos como n (%), média e DP ou mediana, intervalo de 25–75%. Abreviações – IMC: índice de massa corporal; DRC: doença renal crônica.
Tabela 3
| Estatura adequada n = 22 | Baixa estatura n = 21 | P | |
|---|---|---|---|
| Idade ao final do período do estudo (anos) | 10,5 (5,7 – 12,0) | 5 (2,0 – 10,0) | 0,027 |
| Idade gestacional* | |||
| ≥ 37 semanas | 14 (38,8) | 12 (33,3) | 0,199 |
| < 37 semanas | 3 (8,3) | 7 (19,4) | |
| Peso ao nascer** | |||
| > 2500g | 14 (41,1) | 15 (44,1) | 0,240 |
| ≤ 2500g | 1 (2,9) | 4 (11,7) | |
| Sexo | |||
| Menino | 17 (39,5) | 11 (25,5) | 0,087 |
| Menina | 5 (11,6) | 10 (23,2) | |
| Acompanhamento (meses) | 47 ± 30,6 | 42 ± 28,7 | 0,582 |
| Altura/comprimento/para idade (cm) | 125,0 ± 27,6 | 98,3 ± 28,0 | 0,000 |
| Escore z de altura/comprimento/idade | –1,1 (–1,6 – –0,8) | –3,9 (–4,7 – –2,5) | 0,001 |
| IMC/idade | 16,7 (15,5 – 19,6) | 15,1 (4,3 – 16,9) | 0,023 |
| Escore z de IMC/idade | 0,1 ± 1,4 | –0,6 ± 1,4 | 0,094 |
| Adequado (n, %) | 14 (32,5) | 16 (37,2) | 0,114 |
| Abaixo do peso | 2 (4,6) | 4 (9,3) | |
| Sobrepeso/obesidade | 6 (13,9) | 1 (2,3) | |
| Ureia (mg/dL) | 78,7 ± 29,1 | 92,4 ± 39,6 | 0,204 |
| Creatinina (mg/dL) | 1,4 (1,0 – 1,9) | 1,4 (0,9 – 1,8) | 0,307 |
| Estágio da DRC | |||
| III | 14 | 10 | 0,425 |
| IV | 7 | 8 | |
| V | 1 | 3 | |
| TFG (mL/min/1,73m2) | 34,6 ± 15,1 | 30,9 ± 13,5 | 0,411 |
| Cálcio (mg/dL) | 9,8 (9,5 – 10,2) | 9,4 (8,8 – 10,0) | 0,059 |
| Fosfato (mg/dL) | 5,0 ± 0,5 | 5,0 ± 1,5 | 0,862 |
| Normal para a idade (n, %) | 19 (44,1) | 11 (25,5) | 0,035 |
| Elevado para a idade | 3 (6,9) | 7 (16,2) | |
| Baixo para a idade | 0 (0,0) | 3 (6,9) | |
| Fosfatase alcalina (U/L) | 319 (230 – 399) | 274 (207 – 563) | 0,971 |
| Normal para a idade (n, %) | 9 (20,9) | 7 (16,2) | 0,607 |
| Elevado para a idade | 13 (30,2) | 14 (32,5) | |
| Paratormônio (pg/mL) | 138 (95 – 227) | 132 (64 – 303) | 0,789 |
| Bicarbonato (mEq/L) | 21 (20 – 23) | 20 (19 – 22) | 0,103 |
| < 22mEq/L (n,%) | 11(50,0) | 15 (71,4) | 0,151 |
| Hemoglobina (g/dL) | 11,0 ± 1,6 | 11,1 ± 2,2 | 0,239 |
| Anemia (n, %) | 2 (9,0) | 6 (28,5) | 0,101 |
| Albumina (g/dL) | 4,5 (4,3 – 4,6) | 4,5 (4,1 – 4,8) | 0,864 |
| 25OH vitamina D (ng/mL) | 41 (34,2 – 44,2) | 40 (30,5 – 47,5) | 0,942 |
Nota – Os dados são expressos como (n, %), média e DP, ou mediana, intervalo de 25–75%,
Abreviações – TFG: taxa de filtração glomerular.
Uma subanálise com crianças menores de cinco anos de idade ao final do período do estudo (n = 17) mostrou que 10 (58,8%) tiveram o crescimento prejudicado. Embora essas crianças apresentassem níveis mais baixos de creatinina (p = 0,032) e ureia (p = 0,015), elas demonstraram menor escore z de peso/idade (0,031) e menor escore z de IMC/idade (p = 0,04). Não foi observada diferença no fosfato sérico quando analisado por faixa etária (Tabela 4).
Tabela 4
| Melhoria do crescimento n = 7 | Manutenção ou redução do crescimento n = 10 | P | |
|---|---|---|---|
| Idade ao final do período do estudo (anos) | 5 (2,0 – 5,0) | 2 (1,7 – 2,5) | 0,08 |
| Sexo (n, %) | |||
| Menino | 5 (29,4) | 6 (35,2) | 0,62 |
| Menina | 2 (11,7) | 4 (23,5) | |
| Acompanhamento (meses) | 29 (21,0 – 60,0) | 21 (9,0 – 33,7) | 0,18 |
| Altura/comprimento/idade (cm) | 89,3 ± 10,5 | 79,9 ± 15,6 | 0,18 |
| Escore z de altura/comprimento/idade | –2,9 ± 1,3 | –3,2 ± 1,9 | 0,69 |
| IMC/para idade | 16,9 ± 1,6 | 15,2 ± 1,8 | 0,71 |
| Escore z de IMC/idade | 0,95 ± 1,1 | –0,47 ± 1,6 | 0,04 |
| Adequado (n, %) | 5 (29,4) | 7 (41,1) | 0,33 |
| Abaixo do peso | 0 (0,0) | 2 (11,7) | |
| Sobrepeso/obesidade | 2 (11,7) | 1 (5,8) | |
| Ureia (mg/dL) | 115,0 ± 37,0 | 66,0 ± 35,6 | 0,01 |
| Creatinina (mg/dL) | 2,3 (1,4 – 3,2) | 1,1 (0,8 – 1,6) | 0,03 |
| Estágio da DRC | |||
| III | 2 | 6 | 0,25 |
| IV | 2 | 3 | |
| V | 3 | 1 | |
| Taxa de filtração glomerular (mL/min/1,73m2) | 22,5 ± 14,1 | 38,0 ± 19,0 | 0,74 |
| Bicarbonato (mEq/L) | 20 (11 – 25) | 21 (18 – 22) | 0,08 |
| < 22 mEq/L (n, %) | 2 (11,7) | 3 (17,6) | 0,94 |
| Hemoglobina (g/dL) | 11,6 ± 2,0 | 10,5 ± 2,2 | 0,33 |
| Anemia (n, %) | 2 (11,7) | 2 (11,7) | 0,68 |
| Cálcio (mg/dL) | 9,4 ± 1,6 | 9,7 ± 0,8 | 0,67 |
| Fosfato (mg/dL) | 5,7 (5,7 – 6,7) | 4,7 (4,3 – 5,7) | 0,02 |
| Normal para a idade (n, %) | 5 (29,4) | 7 (41,1) | 0,66 |
| Elevado para a idade | 2 (11,7) | 2 (11,7) | |
| Baixo para a idade | 0 (0,0) | 1(5,9) | |
| Fosfatase alcalina (U/L) | 343 ± 207 | 362 ± 200 | 0,84 |
| Normal para a idade (n, %) | 2 (11,7) | 5 (29,4) | 0,37 |
| Elevado para a idade | 5 (29,4) | 5 (29,4) | |
| Paratormônio (pg/mL) | 120 (51 – 361) | 125 (77 – 414) | 0,92 |
| Albumina (g/dL) | 4,2 ± 0,5 | 4,2 ± 0,7 | 0,95 |
| 25OH vitamina D (ng/mL) | 40,8 ± 14,7 | 43,5 ± 6,6 | 0,62 |
Nota – Os dados são expressos como (n, %), média e DP, ou mediana, intervalo de 25–75%.
Discussão
O déficit de crescimento é uma das principais complicações da DRC em crianças. Cada unidade de redução no escore z de altura/comprimento para idade está associada a um aumento de 14% na mortalidade das crianças afetadas 8 . Em geral, a prevalência de baixa estatura em crianças com DRC varia de 30 a 50% 9 . O estudo PICCOLO MONDO com 225 crianças de cidades em quatro continentes, incluindo a cidade brasileira de Curitiba, constatou que 39% das crianças latino-americanas em hemodiálise tinham baixa estatura 9 . Em nossa série, verificamos que 51% das crianças apresentavam baixa estatura, que foi altamente prevalente em crianças mais jovens, incluindo o subconjunto de crianças abaixo de cinco anos. Esses dados contrastam com os resultados de estudos populacionais brasileiros, como a Pesquisa Nacional de Demografia e Saúde (PNDS) e a III Pesquisa Estadual de Saúde e Nutrição (PESN), que mostram uma prevalência de baixa estatura na população geral de crianças menores de cinco anos de idade de 7,0% no Brasil, 5,7% na região Nordeste e 8,7% no estado de Pernambuco 10 .
A desnutrição pode desempenhar um papel nesses cenários. No entanto, crianças com DRC apresentam um risco adicional de desnutrição uma vez que podem manter um elevado gasto energético em repouso ao mesmo tempo em que perdem massa magra e mantêm a massa de gordura corporal, levando à desnutrição proteico-energética (DPE) e resultando em comprometimento do crescimento. A recuperação do crescimento pode ser incompleta, mesmo nas crianças que recebem a ingestão ideal de calorias e proteínas 11 . Mesmo assim, a otimização da ingestão calórica em crianças com DRC é a estratégia mais eficaz para melhorar o crescimento 1 . É essencial assegurar a ingestão nutricional adequada e apropriada, principalmente em crianças pequenas. Um estudo recente mostrou benefícios no ganho de peso e altura/comprimento em crianças alimentadas por sonda enteral e considerou seu uso em crianças com DRC menores de seis anos de idade com baixo IMC 12 .
Além disso, condições específicas da DRC, como distúrbios minerais e ósseos, contribuem para a baixa estatura nessas crianças. O fosfato é conhecido como um “assassino silencioso” devido ao seu efeito nos distúrbios minerais e ósseos e à sua associação com calcificações vasculares. No entanto, a ingestão de fosfato está associada à ingestão de proteínas 13 . Nossos dados demonstraram que as crianças com baixa estatura apresentaram pior controle de fosfato do que suas contrapartes. Apesar de nossa rotina clínica de orientações dietéticas e medicamentos quelantes de fósforo, os pacientes apresentaram hiperfosfatemia, provavelmente devido à ingestão de proteínas e ao excesso de fosfato “escondido” nos aditivos alimentares. A abordagem nutricional da DRC tem como objetivo fornecer proteína suficiente para evitar a desnutrição e permitir o crescimento adequado, além de evitar hiper e hipofosfatemia. Nossos resultados ressaltam que a nutrição desses pacientes deve ser melhor monitorada, garantindo o fornecimento de proteínas e controlando a ingestão de fosfato.
Outro fator de risco para o retardo no crescimento é o hiperparatireoidismo secundário na DRC, uma vez que ele pode destruir a arquitetura óssea metafisária e resultar em interrupção do crescimento 14 . A DRC causa resistência óssea ao PTH, aumentando seus níveis nos estágios iniciais da doença 15 . Alguns autores argumentam que esse aumento é uma resposta adaptativa adequada ao declínio da função renal. Eles mostram uma associação positiva entre PTH e potencial de crescimento 16 . Outros pesquisadores sugerem que níveis mais elevados de PTH (até duas vezes o valor esperado para a idade) estão associados a um melhor crescimento nessas crianças 17 . Observamos níveis séricos elevados de PTH durante o acompanhamento do estudo. Quanto à fosfatase alcalina, 63% das crianças apresentaram níveis séricos elevados para sua idade durante o período do estudo. Além disso, observamos uma correlação inversa entre os níveis iniciais de PTH e o escore z de altura/idade avaliado no início e no final do período de acompanhamento. Esses resultados corroboram o diagnóstico de distúrbio mineral e ósseo da DRC e seu impacto negativo no crescimento de crianças com DRC.
A acidose metabólica é conhecida por degradar proteínas, aumentar a produção endógena de corticosteroides, reduzir a cartilagem de crescimento, reduzir a secreção do hormônio do crescimento (GH) e aumentar a resistência a ele 18 . Além disso, a acidose está associada à maior mortalidade em pacientes com DRC, demonstrando a importância do controle adequado. O estudo 4C (Cardiovascular Comorbidity in Children with CKD) em 704 crianças com DRC demonstrou uma prevalência de acidose metabólica em 43%, 60% e 45% na DRC 3, 4 e 5, respectivamente, e níveis de bicarbonato abaixo de 18 mEq/L não foram associados ao crescimento 19 . Nossa análise não mostrou nenhuma associação entre níveis de bicarbonato e crescimento. Apesar desses resultados, a acidose metabólica esteve presente em 74% dos pacientes no início do estudo e em 60% ao final do acompanhamento. Em nossa prática, prescrevemos bicarbonato de sódio. Entretanto, muitos de nossos pacientes têm dificuldade de acesso a medicamentos e não aderem ao tratamento. Além disso, há relatos de que o comprometimento médico afeta o crescimento de crianças com DRC 20 . Esses dados reforçam a necessidade de desenvolver estratégias para melhorar a adesão desses pacientes e a vigilância rigorosa para manter níveis adequados desse íon.
Outro fator que afeta o crescimento de crianças com DRC é a anemia. Quarenta e nove por cento de nossos pacientes apresentou anemia no início do acompanhamento. Observamos uma melhora nos níveis de hemoglobina ao final do período do estudo, provavelmente devido ao tratamento. No entanto, a anemia persistiu em 18% dos casos. O relatório do North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Studies (NAPRTCS) mostrou que 46% das crianças apresentaram anemia no início do estudo, o que esteve associado ao retardo do crescimento. Boehm et al. 21 observaram uma melhora no crescimento em apenas 40% das crianças sob tratamento com eritropoietina. Esse fato nos chama a atenção para a necessidade de melhorar a vigilância e a adequação do tratamento da anemia. Ao mesmo tempo, também pode refletir a evolução da própria DRC.
A associação entre baixo peso ao nascer, prematuridade e baixa estatura em crianças com DRC já é conhecida 22 . Greenbaum et al. 23 mostraram baixo peso ao nascer em 17% das crianças com DRC, o que foi semelhante ao nosso achado (n = 5; 14,7%). Entretanto, não encontramos uma associação com estatura.
O estágio da DRC pode afetar o crescimento, e crianças nos estágios iniciais da doença têm maior probabilidade de apresentar estatura adequada. Os fatores implicados na patogênese e na progressão da DRC podem estar envolvidos no déficit de crescimento nesses casos 24 . Além da função renal, o tempo de doença pode afetar o crescimento. Ingulli e Mak 25 observaram que crianças com DRC apresentavam retardo progressivo no crescimento. Semelhante a esse estudo, nossos resultados mostraram uma piora no escore z de altura das crianças (–1,89 ± 1,84 e –2,4 ± 1,67; p = 0,011) durante o acompanhamento de 36 meses.
Aqui, chamamos a atenção para as características da população estudada. Faz parte de nossa prática diária (dados não exibidos) atender crianças de famílias de baixa renda que chegam ao atendimento em um estágio avançado da doença, vêm de cidades distantes do centro e, portanto, têm dificuldade em manter um acompanhamento regular. É fundamental destacar o impacto das condições socioeconômicas nos desfechos da DRC 26 . O baixo nível socioeconômico das famílias implica em falta de conhecimento sobre a doença, baixa adesão e falta de recursos para a compra de medicamentos, o que é um problema comum em nosso país 27 .
O efeito positivo do uso de GH na altura final de crianças com DRC já está bem documentado 28 . As diretrizes europeias mais recentes recomendam a terapia com GH em crianças de baixa estatura com DRC estágio 3–5D, sugerindo a modificação dos fatores de risco antes de seu uso 29 . Infelizmente, apesar dos benefícios do GH, ele ainda é pouco utilizado em crianças com DRC. Uma situação semelhante ocorreu em nossa população, onde nenhum paciente foi submetido à terapia com GH recombinante. Esse cenário preocupante mostra a importância da implementação de uma política de acesso mais eficaz a essa terapia.
As intervenções precoces são essenciais e muito mais eficazes se forem iniciadas antes da diálise. Haffner 30 recentemente publicou estratégias para orientar a prevenção e tratamento do retardo de crescimento nessas crianças com DRC. As diretrizes sugerem focar na preservação da função renal por meio da normalização da pressão arterial e da proteinúria com o uso de inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, tratar a anemia com estimuladores de eritropoiese, cuidar da adequação energética, incluindo o uso de sonda enteral ou gastrostomia quando necessário, corrigir distúrbios hidroeletrolíticos e ácido-básicos, controlar os níveis de PTH na faixa-alvo da DRC, usar GH recombinante quando indicado e transplante renal precoce com protocolos de imunossupressão com doses mínimas de esteroides 30 .
As limitações de nosso estudo foram sua natureza retrospectiva, de centro único e o pequeno tamanho da amostra, o que nos restringiu a expandir as análises. No entanto, o estudo revelou elevada prevalência de baixa estatura, que persistiu durante o acompanhamento, especialmente em crianças pequenas. Além disso, os níveis de PTH foram inversamente correlacionados com o escore z de altura/idade, e a deficiência de crescimento nessas crianças foi associada a um pior estado nutricional. Nossos resultados reforçam a importância de monitorar o crescimento dessas crianças, manter o controle do hiperparatireoidismo e fornecer suporte nutricional.
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